优选策略前列腺癌特异性标志物 PSMA 的研究进展与临床应用

前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是全球男性泌尿系统常见恶性肿瘤，近十年发病率增速显著。据统计，我国每年新发前列腺癌约 13.4 万例，且多数患者确诊时已属晚期。在疾病进程中，多数 PCa 会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），部分进而恶化为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），mCRPC 作为终末阶段，是患者死亡的主要原因。前列腺特异性膜抗原（PSMA）的发现为前列腺癌的诊断与治疗提供了关键靶点。

一. PSMA 的分子结构与生物学特性

PSMA 是表达于前列腺肿瘤上皮细胞的跨膜糖蛋白，由胞内、跨膜和胞外结构域构成。其组织表达具有显著特异性：正常前列腺组织中表达极低，而在前列腺癌组织中表达量增加 100 - 1000 倍，尤其在低分化、转移性及去势抵抗性前列腺癌中表达更高。研究表明，在低分化前列腺癌病灶中，PSMA 的 mRNA 表达水平相较于正常组织可提升至近千倍。此外，PSMA 在小肠、唾液腺等正常组织中仅呈低水平生理表达，对靶向治疗干扰较小，使其成为理想的诊断与治疗靶点。

二、PSMA 靶向治疗策略的研究进展

（1）放射配基治疗（RLT）

放射配基治疗通过放射性核素标记的配体与靶抗原结合，释放粒子诱导肿瘤细胞死亡。PSMA - 617 作为高特异性配体，可与 β 发射器（如 177Lu）或 α 发射器（如 225Ac）偶联。其中 177Lu - PSMA - RLT 于 2021 年获 FDA 批准用于 mCRPC 治疗，适用于传统治疗失败且 PET/CT 阳性患者。国际 III 期临床试验（VISION 研究）数据显示，使用 177Lu - PSMA - RLT 后，患者肿瘤进展时间从 3.4 个月延长至 8.7 个月，总生存期从 11.3 个月延长至 15.3 个月，生活质量方面疼痛缓解率提高 3 倍以上；真实世界数据表明，部分患者 PSA（前列腺特异抗原）下降超 90%，骨转移灶显著缩小。

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177Lu-PSMA-RLT结构图

(2) 抗体药物偶联物（ADC）

ADC 由抗体与细胞毒性药物通过连接子偶联而成，可精准递送药物至肿瘤细胞。PSMA 靶向 ADC 通过抗体与 PSMA 结合后内化入细胞，在细胞内释放毒素。常用毒素包括微管干扰剂（DM1、MMAE）和 PBD 二聚体（SG3249），分别通过破坏有丝分裂或形成 DNA 交联诱导凋亡。目前 MLN2704、PSMA - MMAE、MEDI3726 等 PSMA - ADC 已进入临床试验，在临床前研究中，PSMA - MMAE 对 PSMA 阳性肿瘤细胞株的抑制率可达 70% - 80%，展现出良好靶向性与活性。

三、免疫细胞疗法

（1）CAR - T 细胞疗法

CAR - T 疗法通过基因修饰使 T 细胞表达肿瘤抗原受体。PSMA 靶向 CAR - T 经历两代发展：第一代基于抗体 3D8 构建，实现基础杀伤功能；第二代引入 CD28 信号域，增强细胞因子分泌和增殖能力。有研究对比两代 CAR - T 细胞在动物模型中的效果，第二代在肿瘤组织中的浸润深度和范围明显优于第一代，对肿瘤生长的抑制效果更显著。近年研究显示，CAR 修饰的 NK - 92 细胞可特异性杀伤 PSMA 阳性细胞，显著抑制肿瘤生长并提高动物存活率。

（2）双特异性 T 细胞接合器（BITE）免疫疗法

BITE 通过双特异性抗体片段同时结合肿瘤抗原与 T 细胞 CD3，激活自身 T 细胞杀伤肿瘤。第一代 PSMA 靶向 BITE（如 AMG 212）需持续静脉输注，第二代 AMG 160 通过优化延长半衰期，I 期试验显示 34% 患者出现 PSA50 反应，应用前景良好。在一项针对 AMG 160 的研究中，部分患者在接受治疗后，肿瘤体积出现不同程度的缩小，进一步证实了其临床有效性。

PSMA靶向双特异性T细胞重定向疗法

四、其他新型治疗策略

光动力疗法将 PSMA 抑制剂与光敏剂偶联，经光照射后产生单线态氧诱导细胞凋亡；影像引导手术通过 PSMA 靶向的放射性或荧光引导提高切除精准性，如北京大学第一医院团队研发的 ^{68} Ga - P3 核素 / 荧光双模态探针，术前借助 PET/CT 显像精准分期与定位，术中通过荧光显像提供实时导航，显著提升手术精准度；超声介导纳米气泡破坏技术利用靶向纳米气泡载药，在超声作用下定点释放药物，增强治疗效果。

综上，PSMA 作为特异性标志物，在前列腺癌诊断与靶向治疗中价值显著。随着相关策略的深入研究，有望为晚期患者提供更多高效安全的治疗选择，推动精准治疗发展。

发布于：江苏省

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